Individualizace Léčby - Abbott ABSORB BVS Manual De Usuario

30 pacientů (kohorta A) a následně cca 80 pacientů (kohorta B) z cca 10 klinických
pracovišť v oblatech Evropy a asijsko-pacifické oblasti.
Kritéria zařazení: Pacienti ve věku nejméně 18 let, s prokázanou anginou pectoris či ischémií
myokardu nebo s pozitivním výsledkem funkčního testu a (u žen) s negativním těhotenským
testem provedeným maximálně 7 dní před klíčovou procedurou, kteří před zařazením do studie
podepsali informovaný souhlas. K angiografickým kritériím pro zařazení do studie patří: jmenovitý
průměr cévy 3,0 mm; délka léze ≤ 8 mm podle vizuálního odhadu (prodlouženo na ≤ 14 mm pro
oporu 3,0 x 18 mm); % průměr stenózy (% DS) ≥ 50 % a < 100 %; průtok TIMI ≥ 1. Ke klíčovým
angiografickým kritériím, která pacienta vylučují ze studie, patří: aorto-ostiální léze; léze v kmeni
levé hlavní koronární artérie do 2 mm od počátku LAD nebo LCX; nadměrné zkroucení cévy;
extrémní angulace (≥ 90°); závažná kalcifikace; restenózy z předchozí intervence; cílová céva
obsahující trombus; další klinicky významné léze v cílové cévě nebo boční větvi.
Strategie léčby: Predilatace cílové léze byla povinná. Plánované překrytí BVS nepovoleno.
Veškeré stentování v režimu bailout muselo být provedeno překrytím pomocí stentu XIENCE V
vhodné délky, a pokud není tento stent k dispozici, musel se použít stent CYPHER
sirolimus. Bailout pomocí BVS nebyl povolen. Postdilatace byla provedena podle uvážení chirurga,
ovšem pouze pomocí balónků menším než opora.
Protidestičkový lékový režim: Pacientům, kteří nebyli dlouhodobě léčeni protidestičkovými či
aspirinovými léky, byla povinně podána úvodní dávka clopidogrel bisulfátu ≥ 300 mg a aspirinu
≥ 300 mg 6 až 72 hodin před klíčovou procedurou, avšak ne později než 1 hodinu po proceduře.
Všem pacientům musela být během implantace opory aplikována antikoagulační nebo jiná léčba
podle standardních předpisů klinického pracoviště. Všichni pacienti dostávali udržovací dávku 75
mg clopidogrel bisulfátu denně po dobu minimálně 6 měsíců a ≥ 75 mg aspirinu denně po dobu
klinického hodnocení (5 let). Pacienti, u nichž se rozvinula citlivost na clopidogrel bisulfát, byli
převedeni na ticlopidin hydrochlorid v dávce odpovídací standardní praxi zdravotnického zařízení.
8.2 ABSORB, kohorta A
8.2.1 Metodika a aktuální stav
V období od 7. května 2006 do 18. července 2006 bylo do kohorty A zařazeno 30 pacientů ze čtyř
klinických pracovišť v Evropě a na Novém Zélandu.
Pacientům s jednou lézí přirozené koronární artérie de novo byly implantovány opory BVS
generace 1.0. Při zařazení se začínalo s velikostí 3,0 x 12 mm. Velikost 3,0 x 18 mm byla k
dispozici později a byla použita pouze u dvou pacientů z kohorty A.
V současné době jsou k dispozici klinická vyšetření po 30, 180 a 270 dnech, 1 roce, 18
měsících, 2 letech a 3 letech a angiografická, IVUS, IVUS-VH, palpografická a OCT data
po 180 dnech a 2 letech. K dispozici jsou také MSCT data po 18 měsících a data testu
koronární vazomotoriky po 2 letech. Všechny ostatní kontroly se budou nadále provádět.
Pacienti budou sledování po dobu 5 let.
8.2.2 Klinické výstupy po 3 letech
Po 3 letech byla četnost ischémií vyvolaných MACE (Major Adverse Cardiac Event [závažná
nepříznivá kardiologická událost], definovaných jako kompozitní endpoint srdeční smrti, IM
nebo ischémií vyvolané revaskularizace cílové léze [TLR]) 3,6 % (tabulka 3). Vyskytl se
pouze jeden infarkt myokardu non Q (špička troponinu 2,21 μg/l) v souvislosti s ošetřením
stenózy neomezující průtok (QCA průměr stenózy 42 %) u systému BVS implantovaného
před 46 dny pacientovi, který měl jednu epizodu anginy pectoris v klidu bez známek ischémie
na elektrogramu. Z bezpečnostních důvodů byla polymerová opora vyztužena kovovým
stentem vylučujícím léčivou látku. V intervalu 6 měsíců až 3 roky nebyla zaznamenána žádná
nová MACE. Nedošlo k žádnému výskytu trombózy opory podle protokolu ani podle definic
Academic Research Consortium.
Tabulka 3: Klinický výstup po 3 letech
6 měsíců 12 měsíců
30 pacientů 29 pacientů†
0 % 0 %
Srdeční smrt (%)
IM (%) 3,3 % (1)* 3,4 % (1)*
IM typu Q 0 % 0 %
IM non Q 3,3 % (1)* 3,4 % (1)*
Ischémií vyvolaná
0 % 0 %
TLR (%)
pomocí PCI 0 % 0 %
pomocí CABG 0 % 0 %
Ischémií vyvolaný
MACE (srdeční
smrt, IM nebo 3,3 % (1)* 3,4 % (1)*
ischémií vyvolaná
TLR, %)
0 % 0 %
Trombóza opory (%)
Údaje jsou uvedeny v % (počtu pacientů). IM = infarkt myokardu. TLR = revaskularizace
cílové léze. PCI = perkutánní intervence. CABG = bypass koronární artérie pomocí graftu.
MACE = závažné nežádoucí kardiologické příhody.
†Jeden pacient svou účast ve studii oficiálně ukončil, informace o jeho zdravotním stavu
a klinických kontrolách však nadále poskytuje jeho ošetřující lékař. Jeden pacient zemřel
z jiných než kardiologických příčin 706 dní po výkonu. *Stejný pacient. Tento pacient také
podstoupil TLR, která nebyla kvalifikována jako ischémií vyvolaná TLR (průměr stenózy = 42 %).
8.2.3 Angiografické, IVUS a OCT výstupy po 180 dnech a po 2 letech
Výsledky QCA byly shromažďovány při vstupním vyšetření, po výkonu, po 180 dnech
a po 2 letech. Data pořízená po 180 dnech ukázala přijatelnou pozdní restenózu opory
o hodnotě 0,43 ±0,37 mm, která byla pravděpodobně vyvolána bioaktivní remodelací nebo
pozdním mechanickým svinutím. Po 2 letech se tato hodnota zvýšila na 0,48 ±0,28 mm.
Analýza monochromatického intravaskulárního ultrazvuku (IVUS) po 180 dnech prokázala
významnou redukci průměrné luminální plochy (6,04 ±1,12 mm
5,19 ±1,33 mm po 180 dnech, p < 0,001). V období mezi vstupním vyšetřením a kontrolou
2
po 180 dnech zůstala plocha cévy konstantní (13,49 ±3,74 mm
demonstruje absenci výrazně expanzivní nebo konstrikční remodelace. Po 2 letech byl hlavním
poznatkem sledovaným na monochromatickém IVUS nárůst minimální luminální plochy a
průměrné luminální plochy / průměrného objemu cévy společně s významnou redukcí
oblasti/objemu plátu v období mezi 6 měsíci a 2 lety.
Ve skupině (n = 13) vyšetřené OCT (optickou koherentní tomografií) po 180 dnech bylo možno
vizuálně vyhodnotit celkem 671 zřejmých segmentů a prokázalo se, že 93 % vyhodnocených
segmentů bylo správně aponováno vůči stěně cévy a 99 % segmentů bylo pokryto tkání. Pro
skupinu se sériovou OCT (n = 7) jsou k dispozici sériová data po výkonu, po 180 dnech a po 2
letech (populace zahrnutá do analýzy účinnosti léčby). Počet zřejmých segmentů poklesl ze 403
při vstupním vyšetření na 368 při kontrole po 180 dnech a na 264 při kontrole po 2 letech
42
(34,5 % pokles za dva roky); všechny byly dobře pokryté a správně aponované vůči stěně cévy.
Preklinická analýza přímo srovnává předexplantační OCT s postexplantační histologií a ukazuje,
že neexistuje žádný vztah mezi přítomností nebo nepřítomností znaků zobrazených pomocí OCT
(zřejmých segmentů) a přítomností nebo nepřítomností polymeru polylaktidu v cévě. Proto lze říci,
že přítomnost zřejmých segmentů zjištěných pomocí OCT nemusí znamenat absenci resorpce,
ovšem jejich nepřítomnost na OCT resorpci potvrzuje. Tvar lumen byl pravidelný, ve všech
případech s hladkými a správně vyznačenými okraji, a nebyla pozorována žádná intraluminální
tkáň. Důležitým poznatkem je to, že minimální a střední hodnota luminální plochy významně
poklesla v období od výkonu do 180 dnů, ale narostla mezi 180 dny a 2 lety.
8.2.4 Výsledky vazomotorických funkcí po 2 letech
Vazomotorické funkce proximálně a distálně od ošetřeného segmentu (segmentu s oporou) a
uvnitř tohoto segmentu po 2 letech byly vyšetřeny pomocí vazokostrikčního methyl-ergometrin
maleátu, nezávislého na endotelu (Methergine, Novartis, Basel, Švýcarsko) nebo vazoaktivního
acetylcholinu závislého na endotelu (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokyo, Japonsko), podle místní
praxe.
® vylučující
V skupině vyšetřené pomocí přípravku Methergine (n = 7) byla zjištěna významná vazokonstrikce
proximálních segmentů a segmentů s oporou (obrázek 1). Po podání nitroglycerinu se průměr
tří segmentů (proximálního, distálního a segmentu s oporou) výrazně rozšířil na hodnoty aktuální
při vstupním vyšetření (obrázek 1). Ve skupině vyšetřené pomocí acetylcholinu (n = 9) mělo 5
pacientů vazodilataci nejméně 3 % ze středního luminálního průměru. Nitráty vyvolaly výraznou
vazodilataci v segmentech s oporou a v distálních segmentech. Tyto výsledky naznačují obnovení
vazomotorických funkcí v ošetřených segmentech po 2 letech, kdy dojde k resorpci BVS.
Bylo provedeno párové srovnání různých časových bodů pomocí Wilcoxonova párového
2 roky 3 roky
testu (Wilcoxon's signed rank test) pro spojité proměnné.
28 pacientů† 28 pacientů†
Obrázek 1: Výsledky testování pomocí acetylcholinu a přípravku Methergine
0 % 0 % v proximálním segmentu, v segmentu s oporou a v distálním segmentu
8.2.5 Diskuze
3,6 % (1)* 3,6 % (1)*
V této prospektivní, jednoduché, otevřené studii se prokázala akutní úspěšnost a bezpečnost
0 % 0 %
systému BVS v prvních 30 dnech po implantaci: 100 % úspěšnost výkonu; 94 % úspěšnost
3,6 % (1)* 3,6 % (1)*
prostředku a úspěšná revaskularizace cílové léze evidentní z postprocedurálních angiografických
a IVUS vyšetření. Vynikající klinická bezpečnost přetrvává 3 roky bez úmrtí z kardiologických
0 % 0 %
příčin, bez revaskularizací cílové léze vyvolaných ischémií a bez zaznamenaných trombóz opory,
0 % 0 % a pouze s jedním non-Q infarktem myokardu za 3 roky. I přes ukončení aplikace léčiv na bázi
thienopyridinu se po dobu 3 let nevyskytla trombóza opory a nebyla evidentní žádná následná
0 % 0 %
klinická restenóza cílové léze.
Použití různých vyšetřovacích zobrazovacích technik přineslo několik důležitých poznatků.
Angiografická data pořízená po 180 dnech demonstrují přijatelnou pozdní restenózu opory 0,43
3,6 % (1)* 3,6 % (1)*
mm (tato hodnota je vyšší než dříve zaznamená hodnota u stentu XIENCE V po 6 měsících [SPIRIT
FIRST]), která byla pravděpodobně vyvolána bioaktivní remodelací nebo mechanickým pozdním
svinutím. Výsledky IVUS prokázaly nízkou tvorbu neointimálních hyperplazií uvnitř opory: 5,32 %
0 % 0 %
obstrukce objemu in-scaffold, 4,09 mm
vliv léčiva na inhibici restenóz.
Angiografické výsledky po 2 letech prokázaly přijatelnou pozdní restenózu opory o hodnotě 0,48
mm s minimálními změnami v období od 6 měsíců (0,43 mm) do 2 let. Naopak data pořízená
pomocí IVUS a OCT prokázala pozdní zvětšení lumen v období od 6 měsíců do 2 let. Protikladné
nálezy pozdních změn rozměrů lumen pořízené během angiografických a intrakoronárních
zobrazovacích vyšetření čekají na potvrzení v budoucích klinických studiích.
Po 2 letech došlo k redukci molekulové hmotnosti opory a k redukci hmoty v takovém
rozsahu, že došlo ke ztrátě echogenicity, a tyto segmenty nebyly nadále rozpoznatelné pomocí
intravaskulárního ultrazvuku – zbylo pouze několik málo zobrazitelných prvků. U některých
pacientů byly v souvislosti s hojením cévy přítomny prvky zobrazitelné pomocí OCT. U jedné
třetiny pacientů se takové prvky po 2 letech neobjevily. U těchto pacientů OCT zobrazila opticky
homogenní strukturu cévní stěny, která (při současném posouzení zdokumentovaného obnovení
vazomotoriky závislé i nezávislé na endotelu) signalizuje vyléčení artérie.
8.3 ABSORB, kohorta B
po výkonu vs.
2
8.3.1 Metodika a aktuální stav
Na základě silného bezpečnostního profilu dodržovaného u Gen 1.0 BVS v kohortě A byla zahájena
vs. 13,79 ±3,84 mm ), což
2 2
19. března 2009 kohorta B studie ABSORB za účelem vyhodnocení systému Gen 1.1 BVS v
prospektivním, otevřeném a multicentrickém registru. Do studie byly zařazeny subjekty až se
dvěma lézemi přirozených koronárních artérií de novo v různých epikardiálních cévách s vizuálně
odhadnutým nominálním průměrem cév 3,0 mm a délkou lézí ≤ 14 mm; tyto subjekty obdržely
jeden systém BVS 3,0 x 18 mm generace 1.1 na každou ošetřovanou lézi. Této studie se účastnilo
dvanáct klinických pracovišť v Evropě, Austrálii a na Novém Zélandu.
Zařazení 101 pacienta (45 pacientů do skupiny 1 a 56 pacientů do skupiny 2) do kohorty B bylo
dokončeno 6. listopadu 2009. Od srpna 2010 jsou tedy k dispozici klinické výsledky vstupního
vyšetření a vyšetření po 30 dnech a po 180 dnech pro 101 pacienta (pro celou kohortu B). Navíc
neointimálního objemu in-scaffold. To potvrzuje kladný
3
jsou k dispozici také klinická data po 9 měsících a také výsledky angiografických a IVUS vyšetření
po 6 měsících pro pacienty ve skupině 1. Všechny ostatní kontroly se nadále provádějí. Pacienti
budou sledování po dobu 5 let.
8.3.2 Klinické výstupy skupiny 1 kohorty B a celé kohorty B
Tabulka 4 zobrazuje klinické výstupy za max. 270 ±14 dnů ve skupině 1 (45 pacientů)
a za max. 180 ±14 dnů pro celou kohortu B (101 pacient) – všichni jsou součástí populace
léčené v záměru léčby.
Tabulka 4: Hierarchicky uspořádané klinické výstupy kohorty B (populace ITT)
Kohorta B, skupina 1
(N = 45)
30 ±7 180 ±14 270 ±14
dnů dnů
0 % 0 %
Srdeční smrt (%)
IM (%) 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,2 % (1)
IM typu Q 0 % 0 %
IM non Q 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,2 % (1)
Ischémií vyvolaná
0 % 2,2 % (1) 2,2 % (1)
TLR (%)
pomocí PCI 0 % 2,2 % (1) 2,2 % (1)
pomocí CABG 0 % 0 %
Ischémií vyvolaný
MACE (srdeční smrt,
2,2 % (1) 4,4 % (2) 4,4 % (2)
IM nebo ischémií
vyvolaná TLR, %)
0 % 0 %
Trombóza opory (%)
U 45 pacientů ze skupiny 1 se za 6 měsíců vyskytl pouze jediný non-Q infarkt myokardu, a to
během hospitalizace následující po zákroku v režimu bailout, provedeném za účelem ošetření
disekce během výkonu, a jedna ischémií vyvolaná revaskularizace cílové léze prostřednictvím PCI,
která byla zjištěna při kontrolní koronární angiografii v 168. den (kritická stenóza (≥ 50 a < 70 %,
FFR 0,72). Během vstupního vyšetření došlo k disekci při pokusu o protažení katetru IVUS přes
prostředek. Disekce byla ponechána bez ošetření. Stenóza po 168 dnech byla ošetřena zavedením
XIENCE V EECS v proximální části cílové léze. V období mezi 6 měsíci a 9 měsíci nebyly hlášeny
žádné další klinické příhody.
V celé kohortě B (101 pacient) se za dobu 6 měsíců vyskytly tři non-Q infarkty myokardu, 2
během hospitalizace a jeden 43. den po výkonu. Byly hlášeny dvě ID-TLR (ischémií vyvolané
revaskularizace cílové léze) zjištěné pomocí PCI, jedna 168. den a další 89. den po výkonu. V
obou skupinách nebyly hlášeny žádné případy srdeční smrti ani trombózy opory podle protokolu
ani podle definic Academic Research Consortium.
Výstupy skupiny 1 kohorty B (45 pacientů) a kohorty A po 9 měsících si odpovídají. Klinické
výstupy po 9 měsících ukazují nízký výskyt MACE kohorta A u studie ABSORB – 3,3 %,
kohorta B [skupina 1] – 4,4 %. Navíc v žádné skupině nebyl zaznamenán výskyt srdeční smrti ani
trombózy opory. Proto lze říci, že na základě těchto výsledků byla funkčnost a bezpečnost prokázaná
u kohorty A potvrzena klinickými výstupy kohorty B (skupiny 1).
8.3.3 Angiografické a IVUS výstupy po 180 dnech
Výsledky angiografických vyšetření kohorty B po 6 měsících demonstrovaly pozdní restenózu o
hodnotě 0,19 mm, kterou lze považovat za úspěch v porovnání s pozdní restenózou o hodnotě
0,10 mm systému koronárního stentu XIENCE V, vylučujícího everolimus, o velikosti 3,0 x 18
mm (XIENCE V EECSS), prokázanou v první fázi testů na pacientech studie SPIRIT FIRST, a
kterou lze považovat za úspěch v porovnání s pozdní restenózou o hodnotě 0,43 mm z kohorty A.
Po 180 dnech výsledky IVUS kohorty B ukázaly omezenou neointimální hyperplazii uvnitř opory,
obstrukce objemu (VO) byla 1,2 % a plocha neointimální hyperplazie byla 0,08 mm
lze považovat za úspěch v porovnání s výsledky stentu XIENCE V EECSS ve studii SPIRIT FIRST
(VO 8,0 % a plocha NIH 0,56 mm ) a s kohortou A (VO 5,3 % a plocha NIH 0,29 mm
2
pozorováno u kohorty A, výsledky IVUS po 6 měsících prokázaly významnou redukci průměrné
luminální plochy (6,60 ±1,22 mm po výkonu vs. 6,37 ±1,12 mm
2
V období mezi vstupním vyšetřením a kontrolou po 180 dnech zůstala plocha cévy podobná
(14,22 ±3,75 mm vs. 14,49 ±3,67 mm ), což demonstruje absenci výrazně expanzivní nebo
2 2
konstrikční remodelace.
8.3.4 Diskuze
Do studie byl zařazen 101 pacient s dostupnými klinickými daty za 6 měsíců pro celou kohortu.
Dále jsou k dispozici data pořízená při snímkování po 6 měsících pro 45 pacientů ze skupiny
1. Celkově se u systém ABSORB BVS prokázala akutní úspěšnost (98% úspěšnost výkonu a 100%
úspěšnost prostředku) a bezpečnost až 9 měsíců po implantaci. Klinické výstupy po 6 měsících
poukazují na nízký výskyt MACE 4,4 %. Po 9 měsících zůstává výskyt MACE nízký (u studie
ABSORB, kohorta A – 3,3 % a u kohorty B, [skupiny 1] 5,0 %). Navíc v žádné skupině nebyl
zaznamenán výskyt srdeční smrti a trombózy opory. Na základě těchto výsledků byla funkčnost a
bezpečnost prokázaná při výzkumu kohorty A potvrzena klinickými výstupy kohorty B.
9.0 INDIVIDUALIZACE LÉČBY
Před použitím systému ABSORB BVS je třeba zvážit výše uvedená rizika a přínosy. Při zvažování
vhodnosti pacienta je nutno posoudit rizika protidestičkové léčby. Zvláštní pozornost je třeba
věnovat pacientům s nedávno prodělanou aktivní gastritidou nebo peptickým vředem.
Systém ABSORB BVS je nutno kombinovat s protidestičkovou léčbou. Při výběru vhodného
dávkování a trvání protidestičkové/antikoagulační léčby doporučujeme zohlednit i informace
z klinických zkoušek SPIRIT a studie ABSORB, aktuální literaturu o stentech/oporách vylučujících
léčivé látky a potřeby konkrétního pacienta. Léky se doporučuje podávat nejméně po dobu 6
měsíců.
Je velmi důležité, aby pacient dodržoval doporučení k pooperační protidestičkové léčbě.
Předčasné ukončení předepsané léčby může mít za následek vyšší riziko trombózy, infarktu
myokardu nebo smrti. Pokud se u pacienta předpokládá chirurgický nebo stomatologický výkon
vyžadující předčasné ukončení nebo dočasné přerušení protidestičkové léčby, musí lékař spolu
s pacientem před perkutánní koronární intervencí (PCI) posoudit, zda je vhodné použít stent
vylučující everolimus (a vyžadující protidestičkovou léčbu). Pokud bude provedení chirurgického
nebo stomatologického výkonu doporučeno po PCI, je nutno posoudit jeho rizika a přínosy v
porovnání s možnými riziky spojenými s předčasným nebo dočasným ukončením protidestičkové
léčby.
U pacientů, jejichž protidestičkovou léčbu je nutno předčasně ukončit kvůli masivnímu krvácení,
je nutno pečlivě sledovat známky možné srdeční příhody a po jejich stabilizaci je nutno
protidestičkovou léčbu co nejdříve obnovit podle posouzení ošetřujícího lékaře.
Celá kohorta B
(N = 101)
30 ±7 180 ±14
dnů dnů dnů
0 % 0 % 0 %
2,0 % (2) 3,0 % (3)
0 % 0 % 0 %
2,0 % (2) 3,0 % (3)
0 % 2,0 % (2)
0 % 2,0 % (2)
0 % 0 % 0 %
2,0 % (2) 5,0 % (5)
0 % 0 % 0 %
2 . Tyto výsledky
). Jak bylo
2
po 180 dnech, p = 0,0048).
2