Abbott ABSORB BVS Manual De Usuario página 63

• zlyhanie srdca, pľúc alebo obličiek, • porážka, cerebrovaskulárna príhoda a
• tamponáda srdca, TIA (prechodný ischemický záchvat),
• kŕč koronárnej tepny, • úplná oklúzia koronárnej tepny,
• koronárna embólia alebo embólia • nestabilná alebo stabilná angína
pectoris,
cievnej výstuže,
• cievne komplikácie, ktoré si môžu
• koronárna trombóza alebo trombóza
cievnej výstuže, vyžadovať ďalší zákrok.
• smrť,
• disekcia,
• distálna embólia (vzduchová, tkanivová
alebo trombotická),
Nežiaduce účinky súvisiace s každodenným perorálnym podávaním everolimusu zahŕňajú,
okrem iného:
• bolesť brucha, • abnormálne výsledky pečeňových
funkčných testov,
• akné,
• anémia, • lymfokéla,
• angioneurotický edém, • myalgia,
• koagulopatia, • nauzea,
• hnačka, • bolesť,
• edém, • pankreatitída,
• hemolýza, • perikardiálna efúzia,
• pleurálna efúzia,
• hemolyticko-uremický syndróm,
• pneumónia/pneumonitída,
• poruchy pečene,
• hepatitída, • pľúcna alveolárna proteinóza,
• hypercholesterolémia, • pyelonefritída,
• hyperlipidémia, • vyrážky,
• hypertenzia, • tubulárna nekróza obličiek,
• hypertriglyceridémia, • sepsa,
• komplikácia chirurgickej rany,
• mužský hypogonadizmus,
• trombocytopénia,
• infekcia,
• intersticiálne pľúcne ochorenie, • trombotická trombocytopenická
• žltačka, purpura,
• leukopénia, • venózny tromboembolizmus,
• vracanie.
8.0 KLINICKÉ VÝSKUMY SYSTÉMU ABSORB BVS
8.1 Klinický pokus ABSORB
Klinický výskum Absorb je prospektívne, jednovetvové, otvorené, multicentrické, medzinárodné
klinické skúšanie na hodnotenie bezpečnosti a účinnosti BVS na koronárnych tepnách. Toto skúšanie
bolo koncipované na zaradenie max. 30 pacientov (kohorta A), nasledovaných približne 80 pacientmi
(kohorta B) na približne 10 klinických pracoviskách v Európe a v ázijsko-tichooceánskom regióne.
Kritériá oprávnenia na účasť: Pacienti vo veku najmenej 18 rokov s preukázanou angínou pectoris,
ischémiou myokardu alebo pozitívnym funkčným testom; pacientky vo fertilnom veku s negatívnym
tehotenským testom menej ako 7 dní pred úvodným zákrokom a pacienti, ktorí podpísali tlačivo
informovaného súhlasu pred zaradením do skúšania. Angiografické kritériá zaradenia: Menovitý priemer
cievy 3,0 mm, dĺžka lézie ≤ 8 mm podľa vizuálneho odhadu, rozšírená na ≤ 14 mm pre cievnu výstuž
3,0 x 18 mm; % priemer stenózy (% DS) ≥ 50 % a < 100 %, prietok TIMI ≥ 1. Kľúčové vylučovacie
angiografické kritériá: aorto-ostiálne umiestnenie, ľavé hlavné umiestnenie do 2 mm na pôvod LAD
alebo LCX, nadmerné skrútenie, extrémne zalomenie (≥ 90°); ťažká kalcifikácia, restenotický po
predchádzajúcom zákroku; cieľová cieva obsahujúca tromb, ďalšie klinicky významné lézie v cieľovej
cieve alebo bočnej vetve.
Stratégia liečby: Povinná preddilatácia cieľovej lézie. Nie je dovolená plánovaná prekrývajúca BVS.
Akékoľvek sanačné zákroky sa musia uskutočňovať s prekrývajúcim stentom XIENCE V vhodnej dĺžky.
Ak nie je k dispozícii, pomocou elučného stentu CYPHER® vylučujúceho sirolimus, sanácia pomocou
BVS nebola dovolená. Postdilatácia sa vykonávala podľa uváženia operatéra, avšak iba s použitím
balónikov dimenzovaných tak, aby sa zmestili do hraníc cievnej výstuže.
Dávkovacia schéma antitrombotík: Probandi, užívajúci chronickú antitrombocytickú terapiu alebo
aspirín by mali dostávať úvodnú dávku klopidogrel bisulfátu ≥ 300 mg a aspirínu ≥ 300 mg 6 až 72
hodín pred úvodným zákrokom, najneskôr však do 1 hodiny po tomto zákroku. Všetkým pacientom sa
počas implantácie cievnej výstuže musí podávať antikoagulačná a iná terapiu zodpovedajúca štandardu
starostlivosti daného klinického pracoviska. Všetci pacienti museli byť udržiavaní na dávke 75 mg
klopidogrel bisulfátu denne po dobu minimálne 6 mesiacov a ≥ 75 mg aspirínu denne počas trvania
klinických skúšok (5 rokov). Pacienti, u ktorých sa vyvinula citlivosť na klopidogrel bisulfát, museli
prejsť na tiklopidín hydrochlorid v dávke zodpovedajúcej štandardnej nemocničnej praxi.
8.2 Kohorta A ABSORB
8.2.1 Metodika a súčasný stav
Do kohorty A bolo zaradených celkom 30 pacientov v období od 7. marca 2006 do 18. júla 2006 na
štyroch klinických pracoviskách v Európe a na Novom Zélande.
Pacientom s jednou de novo natívnou léziou koronárnej tepny boli implantované pomôcky Gen 1.0
BVS. Pri zápise do skúšania sa začínalo s veľkosťou 3,0 x 12 mm. Veľkosť 3,0 x 18 mm začala byť
dostupná neskôr a použila sa len pre 2 pacientoch z kohorty A.
V súčasnosti je už k dispozícii klinické sledovanie po 30, 180, 270 dňoch, 1 roku, 18 mesiacoch, 2
rokoch a 3 rokoch a tiež údaje angiografie, IVUS, IVUS-VH, palpografie, OCT po 180 dňoch a 2 rokoch.
K dispozícii sú aj údaje MSCT po 18 mesiacoch a údaje koronárneho vazomotorického testu po 2
rokoch. Všetky ostatné úlohy monitoringu v súčasnosti pokračujú. Pacienti budú sledovaní až 5 rokov.
8.2.2 Klinický výsledok po 3 rokoch
Po 3 rokoch dosiahol výskyt MACE spôsobených ischémiou (závažné nežiaduce srdcové príhody,
definované ako zlúčené koncové stavy srdcová smrť, infarkt myokardu alebo TLR spôsobená
ischémiou) 3,6 % (tabuľka č. 3). Došlo len k jednému netransmurálnemu infarktu myokardu
(vrcholová koncentrácia troponínu 2,21 μg/l) súvisiacemu s liečbou stenózy neobmedzujúcej prietok
(QCA stenóza priemeru 42 %) v BVS implantovanej pred 46 dňami u pacienta s jednou epizódou
angíny v pokoji bez elektrografických dôkazov ischémie. Z dôvodov vnímanej bezpečnosti bola
polymérna cievna výstuž pokrytá kovovým elučným stentom vylučujúcim liečivo. V období od 6
mesiacov do 3 rokov nebola zaznamenaná žiadna MACE. Nedošlo k žiadnym prípadom trombózy
cievnej výstuže podľa protokolu ani podľa definícií Akademického výskumného konzorcia.
Tabuľka č. 3: Klinický výsledok po 3 rokoch
6 mesiacov 12 mesiacov
30 pacientov 29 pacientov†
Srdcová
0 % 0 %
smrť (%)
IM (%) 3,3 % (1)* 3,4 % (1)*
Transmurálny IM 0 % 0 %
Netransmurálny IM 3,3 % (1)* 3,4 % (1)*
TLR spôsobená
ischémiou (%)
pomocou PCI
pomocou CABG
MACE spôsobená
ischémiou,
(srdcová smrť,
infarkt myokardu
alebo TLR
spôsobená
ischémiou, %)
Trombóza výstuže
(%)
Údaje sú v % (počet pacientov). IM = infarkt myokardu. TLR = revaskularizácia cieľovej lézie.
PCI = perkutánna intervencia. CABG = premostenie koronárnej tepny štepom.
MACE = závažné nežiaduce srdcové udalosti.
†Jeden pacient odvolal svoju účasť na skúšaní, avšak jeho vyšetrujúci lekár poskytuje údaje
o jeho vitálnom stave a klinickom sledovaní. Jeden pacient zomrel z príčin nesúvisiacich
so srdcom 706 dní po zákroku. *Ten istý pacient. Tento pacient podstúpil aj TLR, ktorá sa
nepovažuje za TLR spôsobenú ischémiou (priemer stenózy = 42 %).
8.2.3 Koncové stavy angiografie, IVUS a OCT po 180 dňoch a 2 rokoch
Výsledky QCA boli zberané pri východiskovom vyšetrení, po zákroku, po 180 dňoch a po
2 rokoch. Údaje po 180 dňoch preukázali prijateľnú oneskorenú stratu v cievnej výstuži 0,43 ±0,37
mm, ktorú možno vyvoláva bioaktívna prestavba alebo mechanické oneskorené stiahnutie. Po 2 rokoch
došlo k zvýšeniu na 0,48 ±0,28 mm.
Vnútrotepnová ultrazvuková analýza (IVUS) po 180 dňoch v stupnici šedej preukázala významnú
redukciu priemerného prierezu lúmenu (6,04 ±1,12 mm
deň, p < 0,001). Prierez tepny zostával konštantný v období od začiatku do následného vyšetrenia
na 180. deň (13,49 ±3,74 mm
expanzívnej alebo konstriktívnej prestavby. Hlavným zistením pozorovaným na IVUS v stupnici šedej po
2 rokoch bolo zvýšenie minimálneho prierezu lúmenu a priemerného prierezu/objemu lúmenu spolu s
výrazným znížením plochy/objemu plaku v období od 6 mesiacov do 2 rokov.
Skupina OCT po 180 dňoch (n = 13) priniesla celkom 671 zdanlivých vzpier na vizuálne posúdenie,
pričom sa preukázalo, že 93 % posudzovaných vzpier dobre priliehalo k stenám cievy a 99 % vzpier
bolo pokrytých tkanivom. Sériová skupina OCT (n = 7) mala následnú sériovú dátovú procedúru po
180 dňoch a 2 rokoch (populácia podľa liečebného zámeru). Počet zdanlivých vzpier sa znížil zo 403
na začiatku na 368 po 180 dňoch a na 264 po 2 rokoch následného sledovania (34,5 % zníženie v
priebehu dvoch rokov), všetky dobre pokryté a priliehajúce na steny cievy. Predklinická analýza priamo
porovnávajúca OCT pred explantáciou s histológiou po explantácii naznačuje, že neexistuje korelácia
medzi prítomnosťou alebo absenciou viditeľných prvkov OCT (zdanlivé vzpery) a prítomnosťou alebo
absenciou polylaktidového polyméru v cieve. Preto vizuálne prvky OCT (zdanlivé vzpery) nie vždy
indikujú absenciu resorpcie, avšak absencia zdanlivých vzpier pri OCT potvrdzuje resorpciu. Tvar
lúmenu bol vo všetkých prípadoch pravidelný, s hladkými, dobre vymedzenými hranicami, a nebolo
pozorované žiadne intraluminálne tkanivo. Dôležité je to, že minimálny a priemerný prierez lúmenu sa
významne znížil za obdobie od zákroku do 180 dní, avšak rozšíril sa v období od 180 dní do 2 rokov.
8.2.4 Vazomotorické funkčné výsledky po 2 rokoch
Po 2 rokoch bola vyhodnotená vazomotorická funkcia proximálne, vnútri a distálne k ošetreným
(vystuženým) segmentom buď endotelovo nezávislým vazokonstrikčným metylergonovín-maleátom
(Methergine, Novartis, Bazilej, Švajčiarsko), alebo endotelovo závislým vazoaktívnym prípravkom
acetylcholín (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokio, Japonsko), v závislosti od miestnej praxe.
V skupine Methergine (n = 7) bola pozorovaná významná vazokonstrikcia v proximálnom segmente
i segmente s cievnou výstužou (obrázok 1). Po nitroglyceríne tri segmenty (proximálny, vystužený
a distálny) významne dilatovali, pritom ich priemery sa vrátili na východiskové hodnoty (obrázok
1). V acetylcholínovej skupine (n = 9) malo 5 pacientov vazodilatáciu najmenej 3 % priemerného
priemeru lúmenu. Dusičnany vyvolali významnú vazodilatáciu vo vystuženom a distálnom segmente.
Tieto výsledky svedčia o regenerácii vazomotorickej funkcie v ošetrených segmentoch po 2 rokoch,
keď sa vstrebe BVS.
2 roky 3 roky
28 pacientov† 28 pacientov†
Na spárované porovnanie rôznych časových bodov bol použitý Wilcoxonovov test označených
poradí pre spojité premenné.
0 % 0 %
Obrázok 1: Výsledky skúšok na acetylcholín a Methergine v proximálnom, vystuženom a
distálnom segmente
3,6 % (1)* 3,6 % (1)*
0 % 0 %
3,6 % (1)* 3,6 % (1)*
6 mesiacov 12 mesiacov 2 roky
30 pacientov 29 pacientov† 28 pacientov† 28 pacientov†
0 % 0 % 0 %
0 % 0 % 0 %
0 % 0 % 0 %
3,3 % (1)* 3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*
0 % 0 % 0 %
po zákroku oproti 5,19 ±1,33 mm
2
oproti 13,79 ±3,84 mm ), čo preukazuje absenciu významnejšej
2 2
8.2.5 Diskusia
3 roky
V tomto prospektívnom jednoskupinovom otvorenom skúšaní preukázali BVS krátkodobý úspech
a bezpečnosť po prvých 30 dňoch od implantácie: 100 % úspešnosť procedúry, 94 % úspešnosť
pomôcky a úspešná revaskularizácia cieľovej lézie, ako evidentne potvrdzujú angiografické a IVUS
0 %
analýzy po zákroku. Vynikajúca klinická bezpečnosť pretrváva až 3 roky bez zaznamenaných srdcových
smrtí, revaskularizácie cieľovej lézie vyvolanej ischémiou ani trombózy cievnej výstuže a len s jedným
0 %
netransmurálnym infarktom myokardu do 3 rokov. Napriek vysadeniu tienopyridínových liekov sa do 3
0 %
rokov nevyskytla žiadna trombóza cievnej výstuže ani nebola evidentná žiadna ďalšia klinická restenóza
cieľovej lézie.
Použitie viacerých zobrazovacích metód prinieslo niekoľko dôležitých zistení. Po 180 dňoch bola
pozorovaná prijateľná angiografia oneskorenej straty cievnej výstuže do 0,43 mm, ktorá bola vyššia
ako pozorovaná v minulosti s XIENCE V po 6 mesiacoch (SPIRIT FIRST), ktorá mohla byť vyvolaná
bioaktívnou prestavbou alebo mechanickým oneskoreným stiahnutím. Výsledky IVUS preukázali
nízku hyperpláziu novej vnútornej vrstvy cievy vnútri cievnej výstuže: 5,32 % objemové zníženie
priechodnosti vnútri cievnej výstuže, 4,09 mm
výstuže. To potvrdilo pozitívny účinok lieku pri potlačovaní restenózy.
0 %
Angiografické výsledky po 2 rokoch preukázali prijateľnú oneskorenú stratu po 2 rokoch vnútri cievnej
výstuže rovnú 0,48 mm, pri minimálnej zmene za obdobie od 6 mesiacov (0,43 mm) do 2 rokov.
Naproti tomu údaje IVUS i OCT preukázali oneskorené zväčšenie lúmenu za obdobie od 6 mesiacov
do 2 rokov. V budúcich klinických štúdiách ešte musia byť potvrdené rozporné zistenia pri použití
angiografie a intrakoronárneho zobrazovania ohľadom oneskorenej rozmerovej zmeny lúmenu.
Po 2 rokoch došlo k zníženiu molekulárnej hmotnosti až do takej miery, že bola stratená echogenita
a že vzpery sa intravaskulárnym ultrazvukom už nedali rozpoznať, pričom sa zachovalo niekoľko málo
prvkov viditeľných pomocou IVUS. U niektorých pacientov sa vyskytli viditeľné prvky OCT súvisiace
s hojením cievy. Jedna tretina pacientov po 2 rokoch nepreukázala žiadne viditeľné prvky OCT. Títo
pacienti mali pri OCT opticky homogénnu štruktúru cievnej steny, čo spolu s dokumentovanou
regeneráciou zmien priesvitu krvných ciev súvisiacich i nesúvisiacich s endotelom, svedčí o hojení
tepny.
8.3 Kohorta B ABSORB
8.3.1 Metodika a súčasný stav
na 180.
2
S ohľadom na silný bezpečnostný profil pozorovaný pre BVS Gen 1.0 v kohorte A sa pristúpilo ku
kohorte B klinického pokusu ABSORB 19. marca 2009, v ktorej sa posudzovala Gen 1.1 BVS v
prospektívnom, otvorenom, multicentrickom registri. Boli sem zaradení probandi s jednou až dvoma
de novo natívnymi léziami koronárnej tepny v samostatných epikardiálnych cievach s vizuálne
odhadnutými menovitými priemermi cievy 3,0 mm a dĺžkou lézie (lézií) ≤ 14 mm, ktorým bola
implantovaná jedna BVS 3,0 x 18 mm Gen 1.1 na každú léziu. Na tomto skúšaní sa zúčastňovalo
dvanásť klinických pracovísk v Európe, Austrálii a na Novom Zélande.
Zápis 101 pacientov (45 pacientov v skupine 1 a 56 pacientov v skupine 2) do kohorty B bol
dokončený 6. novembra 2009. Od augusta 2010 sú k dispozícii klinické výsledky od 101 pacientov
za celú kohortu B zo základného vyšetrenia, vyšetrenia po 30 dňoch a po 180 dňoch. Okrem toho sú
k dispozícii aj klinické údaje po 9 mesiacoch, ako aj výsledky angiografie a IVUS po 6 mesiacoch
od pacientov zo skupiny 1. Všetky ostatné úlohy monitoringu v súčasnosti pokračujú. Pacienti budú
sledovaní až 5 rokov.
8.3.2 Klinické výsledky za skupinu 1 kohorty B a za celú kohortu B
Tabuľka č. 4 ukazuje klinické koncové stavy do 270 ±14 dní v skupine 1 (45 pacientov) a
do 180 ±14 dní za celú kohortu B (101 pacientov), u všetkých ide o populácie ITT (podľa
liečebného zámeru).
Tabuľka č. 4: Hierarchické klinické výsledky za kohortu B (populácia ITT)
Kohorta B, skupina 1
30 ±7
dní
Srdcová smrť (%) 0 %
2,2 % (1)
IM (%)
Transmurálny IM 0 %
Netransmurálny IM 2,2 % (1)
TLR spôsobená
0 %
ischémiou (%)
pomocou PCI 0 %
pomocou CABG 0 %
MACE spôsobená
ischémiou, (srdcová
smrť, infarkt
2,2 % (1)
myokardu alebo
TLR spôsobená
ischémiou, %)
Trombóza
0 %
výstuže (%)
Zo 45 pacientov v skupine 1, a to až do 6 mesiacov, sa vyskytol len jeden netransmurálny infarkt
myokardu, ku ktorému došlo v priebehu hospitalizácie po sanačnom ošetrení disekcie pri zákroku a
jedna revaskularizácia cieľovej lézie PCI vyvolaná ischémiou, ktorá sa zistila pri následnej koronárnej
angiografii na 168. deň (kritická stenóza (≥ 50 a < 70 %, FFR 0,72). Pri počiatočnom zákroku došlo k
disekcii pri pokuse o prechod cez pomôcku katétrom IVUS. Disekcia zostala neošetrená. Po 168 dňoch
bola stenóza ošetrená pomocou XIENCE V EECS v proximálnom segmente cieľovej lézie. V období od
6. do 9. mesiaca neboli hlásené žiadne ďalšie klinické príhody.
V celej kohorte B (101 pacientov) sa do 6 mesiacov vyskytli tri netransmurálne infarkty myokardu,
2 počas hospitalizácie a 1 na 43. deň po zákroku. Boli hlásené dve ID-TLR (revaskularizácie cieľovej
lézie spôsobené ischémiou) pri PCI, jedna po 168 dňoch a druhá 89 dní po zákroku. V oboch
skupinách neboli zaznamenané žiadne prípady srdcovej smrti ani trombózy cievnej výstuže podľa
protokolu ani podľa definície Akademického výskumného konzorcia.
Koncové stavy po 9 mesiacoch kohorty B, skupina 1 (45 pacientov) zodpovedajú koncovým stavom
kohorty A po 9 mesiacoch. Klinické výsledky po 9 mesiacoch vykazujú nízky podiel MACE rovný 3,3
% v kohorte A ABSORB a 4,4 % v kohorte B (skupina 1). Navyše neboli zaznamenané žiadne prípady
srdcovej smrti ani trombózy cievnej výstuže v žiadnej zo skupín. Preto, na základe týchto výsledkov,
účinnosť a bezpečnosť zistená pri výskume na kohorte A bola potvrdená klinickými koncovými stavmi
kohorty B (skupina 1).
8.3.3 Angiografické a IVUS výsledky po 180 dňoch
Angiografické výsledky kohorty B po 6 mesiacoch preukázali oneskorenú stratu 0,19 mm, čo dobre
zodpovedá 0,10 mm oneskorenej strate systému elučného koronárneho stentu 3,0 x 18 mm XIENCE V
Everolimus (XIENCE V EECSS), zistených pri pokuse SPIRIT FIRST First-In-Man a vyznieva priaznivo
s ohľadom na oneskorenú stratu 0,43 mm z kohorty A. Výsledky IVUS po 180 dňoch u kohorty B
objemu novej vnútornej vrstvy cievy vnútri cievnej
3
Celá kohorta B
(N = 45) (N = 101)
180 ±14 270 ±14 30 ±7 180 ±14
dní dní dní dní
0 % 0 % 0 % 0 %
2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,0 % (2) 3,0 % (3)
0 % 0 % 0 % 0 %
2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,0 % (2) 3,0 % (3)
2,2 % (1) 2,2 % (1) 0 % 2,0 % (2)
2,2 % (1) 2,2 % (1) 0 % 2,0 % (2)
0 % 0 % 0 % 0 %
4,4 % (2) 4,4 % (2) 2,0 % (2) 5,0 % (5)
0 % 0 % 0 % 0 %
63