Potenzielle Komplikationen - Abbott ABSORB BVS Manual De Usuario

7.2

Potenzielle Komplikationen

Folgende Komplikationen können u.a. aus perkutanen koronaren Eingriffen, Behandlungsverfahren
und der Implantation eines koronaren Gerüsts in nativen Koronararterien resultieren:
• abrupter Verschluss • notfallmäßige oder nicht
• Komplikationen am Zugangssitus notfallmäßige koronare
• akuter Myokardinfarkt Bypassoperation
• allergische Reaktion auf bzw. • Fieber
Überempfindlichkeit gegenüber • Hypo-/Hypertonie
Kontrastmittel oder den • Infektion und Schmerzen
Polymeren Poly(L-Lactid) (PLLA), • Verletzung der Koronararterie
Poly(D,L-Lactid) (PDLLA) und • Myokardiale Ischämie
Arzneimittelreaktionen auf • Myelosuppression
Antithrombozytika oder Kontrastmittel
• Übelkeit und Erbrechen
• Aneurysma • Palpitationen
• Arterienperforation • Perikarderguss
• Arterienruptur
• Verletzung peripherer Gefäße oder
• Arteriovenöse Fisteln Nerven
• Arrhythmien, atrial und ventrikulär • Lungenödem
• transfusionsbedürftige
• Pseudoaneurysma
Blutungskomplikationen • Niereninsuffizienz/-versagen
• Herzstillstand • Restenose des mit dem Gerüst
• Herz-, Lungen- oder Nierenversagen
behandelten Segments
• Perikardtamponade
• Schock
• Koronararterienspasmen
• Schlaganfall/
• Koronararterien- oder Gerüstembolie
Hirndurchblutungsstörungen und TIA
• Koronararterien- oder • Totalverschluss der Koronararterie
Gerüstthrombose • instabile oder stabile Angina pectoris
• Tod
• vaskuläre Komplikationen, die einen
• Dissektion
zusätzlichen Eingriff erforderlich
• distale Embolien (Luft-, Gewebe-
machen können
oder Thrombus-Embolien)
Mit der täglichen oralen Gabe von Everolimus verbundene Komplikationen sind u.a.:
• Bauchschmerzen • abnormaler Leberfunktionstest
• Akne • Lymphozele
• Anämie • Myalgie
• angioneurotisches Ödem • Übelkeit
• Koagulopathie • Schmerzen
• Durchfall • Pankreatitis
• Ödem • Perikarderguss
• Hämolyse • Pleuraerguss
• hämolytisch-urämisches Syndrom • Lungenentzündung/Pneumonitis
• pulmonale alveoläre Proteinose
• Leberstörungen
• Hepatitis • Pyelonephritis
• Hypercholesterinämie • Ausschlag
• Hyperlipidämie • tubuläre Nierennekrose
• Hypertonie • Sepsis
• Hypertriglyceridämie • Komplikationen an OP-Wunden
• Hypogonadismus beim Mann • Thrombozytopenie
• Infektion • thrombotische Mikroangiopathie
• interstitielle Lungenerkrankung • venöse Thromboembolie
• Gelbsucht • Erbrechen
• Leukopenie
8.0 KLINISCHE STUDIEN DES ABSORB BVS-SYSTEMS
8.1 Klinische Erprobung von ABSORB
Die klinische Erprobung von ABSORB ist eine prospektive, einarmige, offene, multizentrische,
internationale klinische Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Leistung des BVS in den
Koronararterien. Das Studiendesign sah eine Aufnahme von bis zu 30 Patienten in Kohorte A und
anschließend etwa 80 Patienten in Kohorte B an ungefähr 10 klinischen Prüfzentren in Europa und
im Asien-/Pazifikraum vor.
Einschlusskriterien: Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren mit nachweislicher Angina,
Myokardischämie oder einem positiven Funktionstestergebnis; gebärfähige Frauen mit negativem
Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor dem Indexverfahren; Patienten, die vor der
Aufnahme eine informierte Einwilligungserklärung unterschrieben haben. Angiographische
Einschlusskriterien: Nominaler Gefäßdurchmesser von 3,0 mm; Läsionslänge ≤ 8 mm laut
Sichtprüfung und verlängert auf ≤ 14 mm für das 3,0 x 18 mm große Gerüst; % Durchmesser
der Stenose (%DS) von ≥ 50 % und < 100 %; TIMI-Fluss von ≥ 1. Primäre angiographische
Ausschlusskriterien: Aorto-ostiale Lage; Lage am linken Hauptstamm innerhalb von 2 mm des
Abgangs der LAD oder LCX; übermäßige Gefäßkrümmungen; extreme Abwinkelung (≥ 90°);
starke Verkalkung; Restenose aus einem früheren Eingriff; Thrombus im Zielgefäß; andere klinisch
signifikante Läsionen im Zielgefäß oder in einem Seitenast.
Behandlungsstrategie: Die Vordilatation der Zielläsion war obligatorisch. Eine geplante
Überlappung von BVS war nicht erlaubt. Eine Notimplantation musste mit überlappendem XIENCE
V Stent geeigneter Länge durchgeführt werden, und wenn dieser nicht verfügbar war, musste ein
CYPHER® Sirolimus-eluierender Stent verwendet werden. Eine Notimplantation mit dem BVS war
nicht erlaubt. Die Nachdilatation war der Entscheidung des Chirurgen überlassen, durfte jedoch
nur mit Ballons durchgeführt werden, die in das Gerüst passten.
Behandlung mit Antithrombotika: Probanden, die bisher nicht chronisch Antithrombotika oder
Aspirin eingenommen hatten, mussten 6 bis 72 Stunden vor dem Indexverfahren, aber
nicht später als 1 Stunde nach dem Verfahren eine Sättigungsdosis von Clopidogrel-Bisulfat
≥ 300 mg und Aspirin ≥ 300 mg erhalten. Während der Gerüstimplantation mussten alle
Patienten gemäß dem Pflegestandard des klinischen Zentrums eine Antikoagulanzien- oder andere
gerinnungshemmende Therapie erhalten. Alle Patienten mussten mindestens 6 Monate täglich
Clopidogrel-Bisulfat 75 mg und für die restliche Dauer der klinischen Studie (5 Jahre) Aspirin
≥ 75 mg einnehmen. Patienten, bei denen sich eine empfindliche Reaktion auf Clopidogrel-
Bisulfat entwickelte, wurden auf Ticlopidinhydrochlorid mit einer dem Pflegestandard des
Krankenhauses entsprechenden Dosis umgestellt.
8.2 ABSORB-Kohorte A
8.2.1 Methodologie und derzeitiger Stand
Die insgesamt 30 Patienten der Kohorte A wurden zwischen dem 7. März 2006 und dem 18. Juli
2006 an vier klinischen Prüfzentren in Europa und Neuseeland aufgenommen.
Die Gen 1.0 BVS-Produkte wurden in Patienten mit einzelnen De-novo-Läsionen in nativen
Koronararterien implantiert. Zu Beginn der Aufnahme wurde die Größe 3,0 x 12 mm verwendet.
8
Die Größe 3,0 x 18 mm wurde erst zu einem späteren Zeitpunkt verfügbar und nur bei 2 Patienten
in der Kohorte A verwendet.
Daten aus der klinischen Nachsorge bis 30, 180, 270 Tage, 1 Jahr, 18 Monate, 2 Jahre und
3 Jahre sowie Angiographie-, IVUS-, IVUS-VH-, Palpographie- und OCT-Daten bis 180 Tage
und 2 Jahre liegen derzeit vor. Des Weiteren sind MSCT-Daten bis 18 Monate und koronare
vasomotorische Daten bis 2 Jahre verfügbar. Alle anderen Nachsorgetermine sind noch nicht
abgeschlossen. Die Patienten werden bis zu 5 Jahren nachverfolgt.
8.2.2 Klinisches Ergebnis nach 3 Jahren
Nach 3 Jahren betrug die Rate für ischämiebedingtes MACE (schwere kardiale Komplikation,
definiert als kombinierter Endpunkt von Herztod, MI oder ischämische TLR) 3,6 % (Tabelle 3).
Nur ein Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt (Spitzen-Troponin 2,21 μg/L) trat auf. Dieser stand mit
der Behandlung einer nicht den Fluss limitierenden Stenose (QCA-Durchmesser der Stenose
42 %) eines BVS in Verbindung, das 46 Tage vorher in einen Patienten implantiert wurde, der
eine Ruheanginaepisode ohne elektrographischen Nachweis einer Ischämie erlitten hatte. Als
Sicherheitsmaßnahme wurde das Polymergerüst mit einem Wirkstoff-eluierenden Metallstent
bedeckt. In dem Zeitraum zwischen 6 Monaten und 3 Jahren wurde kein neues MACE erfasst.
Es traten keine Gerüstthrombosen gemäß Definition des Prüfplans oder Academic Research
Consortium auf.
Tabelle 3: Klinisches Ergebnis nach 3 Jahren
6 Monate 12 Monate
30 Patienten 29 Patienten†
Herztod (%) 0 % 0 %
MI (%) 3,3 % (1)* 3,4 % (1)*
Q-Wellen-MI 0 % 0 %
Nicht-Q-Wellen-MI 3,3 % (1)* 3,4 % (1)*
Ischämiebedingte
0 % 0 %
TLR (%)
durch PCI 0 % 0 %
durch CABG 0 % 0 %
Ischämiebedingtes
MACE (Herztod,
3,3 % (1)* 3,4 % (1)*
MI oder
ischämiebedingte
TLR, %)
Gerüstthrombose
0 % 0 %
(%)
Daten in % (Patientenzahl). MI = Myokardinfarkt. TLR = Revaskularisierung der Zielläsion.
PCI = perkutane Intervention. CABG = koronare Bypassoperation. MACE = schwere
kardiale Komplikationen.
†Ein Patient hat sich offiziell aus der Studie zurückgezogen, doch sein Arzt stellt dessen
Vitalstatus und die klinische Nachsorgedaten zur Verfügung. Ein Patient starb 706 Tage nach
dem Verfahren an einer nicht-kardialen Ursache. *Gleicher Patient. Bei diesem Patienten
wurde auch eine TLR durchgeführt, die nicht als ischämiebedingte TLR eingestuft wurde
(Durchmesser der Stenose = 42 %).
8.2.3 Angiographische, IVUS- und OCT-Ergebnisse nach 180 Tagen und 2 Jahren
QCA-Ergebnisse wurden zu folgenden Zeitpunkten erfasst: Baseline, direkt nach dem Verfahren,
nach 180 Tagen und nach 2 Jahren. Die Daten nach 180 Tagen zeigten einen akzeptablen
gerüstinternen späten Verlust von 0,43 ±0,37 mm, der wahrscheinlich durch bioaktives
Remodeling oder späte mechanische Rückstellung (Recoil) bedingt war. Nach 2 Jahren erhöhte
sich dieser Wert auf 0,48 ±0,28 mm.
Eine IVUS-Analyse (intravaskulärer Grauskala-Ultraschall) nach 180 Tagen zeigte eine signifikante
Reduzierung im durchschnittlichen Lumenbereich (6,04 ±1,12 mm
gegenüber 5,19 ±1,33 mm nach 180 Tagen, p < 0,001). Der Gefäßbereich blieb konstant
2
zwischen Baseline und Nachsorge nach 180 Tagen (13,49 ±3,74 mm
mm ), wodurch bestätigt wird, dass kein signifikantes expansives oder konstriktives Remodeling
2
stattgefunden hat. Die primäre Beobachtung im Grauskalen-IVUS nach 2 Jahren war eine Erhöhung
im minimalen Lumenbereich und durchschnittlichen Lumenbereich/Volumen in Verbindung mit
einer signifikanten Reduzierung im Plaquebereich/Volumen in dem Zeitraum zwischen 6 Monaten
und 2 Jahren.
Eine visuelle Beurteilung von insgesamt 671 erkennbaren Gerüstrippen in der OCT-Gruppe
(n=13) nach 180 Tagen zeigte bei 93 % der beurteilten Gerüstrippen eine gute
Gefäßwandapposition und 99 % der Gerüstrippen waren von Gewebe bedeckt. Von der seriellen
OCT-Gruppe (n = 7) wurden serielle Daten nach dem Verfahren, nach 180 Tagen und nach 2
Jahren erfasst (Intention-to-Treat-Population). Die Anzahl erkennbarer Gerüstrippen verringerte
sich von 403 bei der Baseline-Untersuchung auf 368 bei der Nachsorge nach 180 Tagen und
auf 264 bei der Nachsorge nach 2 Jahren (34,5 % Reduzierung innerhalb von 2 Jahren), alle
mit guter Gewebebedeckung und Wandapposition. In einer vorklinischen Analyse wurde ein
direkter Vergleich der OCT-Daten vor der Explantation mit der Histologie nach der Explanation
verglichen. Der Vergleich zeigte keine Korrelation zwischen dem Vorhandensein oder Fehlen von
im OCT sichtbaren Merkmalen (erkennbare Gerüstrippen) und dem Vorhandensein oder Fehlen
von Polylactidpolymer im Gefäß. Das bedeutet, dass sichtbare OCT-Merkmale (erkennbare
Gerüstrippen) nicht unbedingt auf eine mangelnde Resorption hinweisen, sondern dass ein Fehlen
von erkennbaren Gerüstrippen im OCT die Resorption bestätigt. Das Lumen hatte in allen Fällen
eine normale Form mit glatten, gut abgegrenzten Rändern und es wurde kein intraluminales
Gewebe beobachtet. Eine wichtige Beobachtung ist die signifikante Reduzierung des minimalen
und mittleren Lumenbereichs zwischen der Beurteilung nach dem Verfahren und nach 180 Tagen,
der zwischen 180 Tagen und 2 Jahren eine signifikante Vergrößerung folgte.
8.2.4 Ergebnisse bei der vasomotorischen Funktion nach 2 Jahren
Nach zwei Jahren wurde die vasomotorische Funktion proximal, innerhalb und distal der (mit
dem Gerüst) behandelten Segmente beurteilt. Je nach lokaler Praxis wurde dazu entweder das
endothelunabhängige vasokonstriktive Methylergonovinmaleat (Methergin, Novartis, Basel,
Schweiz) oder das endothelunabhängige vasoaktive Acetylcholin (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokio,
Japan) verwendet.
In der Methergin-Gruppe (n = 7) wurde eine signifikante Vasokonstriktion in den proximalen
und in den gerüstgestützten Segmenten beobachtet (Abbildung 1). Nach Nitroglyceringabe
wurde eine signifikante Dilatation und Wiederherstellung der Baseline-Durchmesser in
den drei Segmenten (proximal, gerüstgestützt und distal) beobachtet (Abbildung 1).
In der Acetylcholin-Gruppe (n = 9), zeigte sich bei 5 Patienten eine Vasodilatation von
mindestens 3 % im mittleren Lumendurchmesser. Durch Nitrate wurde eine signifikante
Vasodilatation in den gerüstgestützten und distalen Segmenten ausgelöst. Diese Ergebnisse
deuten darauf hin, dass die vasomotorische Funktion in den behandelten Segmenten nach 2
Jahren, wenn das BVS resorbiert wurde, wiederhergestellt ist.
2 Jahre 3 Jahre
28 Patienten† 28 Patienten†
0 % 0 %
3,6 % (1)* 3,6 % (1)*
0 % 0 %
3,6 % (1)* 3,6 % (1)*
0 % 0 % Für die gepaarten Vergleiche zwischen verschiedenen Zeitpunkten wurde der Vorzeichen-
Rang-Test nach Wilcoxon für kontinuierliche Prüfvariablen herangezogen.
0 % 0 %
Abbildung 1: Ergebnisse der Prüfungen mit Acetylcholin und Methergin in den
0 % 0 %
proximalen, gerüstgestützten und distalen Segmenten
8.2.5 Diskussion
In dieser prospektiven, einarmigen Open-Label-Studie wurde für das BVS 30 Tage nach der
3,6 % (1)* 3,6 % (1)*
Implantation akuter Erfolg und Sicherheit nachgewiesen: 100 % verfahrensbezogener Erfolg,
94 % produktbezogener Erfolg und erfolgreiche Revaskularisation der Zielläsion, belegt durch
postoperative angiographische und IVUS-Analysen. Die hervorragende klinische Sicherheit ist
konstant bis zur 3-Jahres-Untersuchung, d. h. es traten kein Herztod, keine ischämiebedingte
0 % 0 %
Revaskularisation der Zielläsion und keine Gerüstthrombosen auf, und es wurde nur ein Nicht-
Q-Wellen-Myokardinfarkt gemeldet. Auch nach Absetzen der Thienopyridin-Medikamente trat
keine Gerüstthrombose ein und nach 3 Jahren lagen keine Anzeichen für eine weitere klinische
Restenose der Zielläsion vor.
Durch die Verwendung verschiedener Bildgebungsmodalitäten wurden mehrere wichtige
Erkenntnisse gewonnen. Nach 180 Tagen zeigte sich angiographisch ein gerüstinterner später
Verlust von 0,43 mm, was höher war als der vorher im XIENCE V nach 6 Monaten (SPIRIT FIRST)
erfasste Wert und möglicherweise durch bioaktives Remodeling oder mechanisches spätes Recoil
verursacht wurde. Im IVUS zeigte sich eine geringe gerüstinterne neointimale Hyperplasie: 5,32 %
Volumenobstruktion im Gerüst, 4,09 mm
bestätigen die positive restenosehemmende Wirkung des Medikaments.
Die angiographischen Ergebnisse nach 2 Jahren zeigten einen akzeptablen gerüstinternen späten
Verlust von 0,48 mm, wobei die Veränderungen zwischen dem 6-Monatszeitpunkt (0,43 mm) und
dem 2-Jahreszeitpunkt minimal waren Im Gegensatz dazu zeigten die IVUS- und OCT-Daten eine
späte luminale Vergrößerung zwischen der Beurteilung nach 6 Monaten und nach 2 Jahren. Diese
gegensätzlichen Befunde der späten dimensionalen Lumenveränderungen in der angiographischen
und intrakoronaren Bildgebung bedürfen einer Klärung in zukünftigen klinischen Studien.
Nach 2 Jahren hatten sich Molekulargewicht und Masse derart verringert, dass keine Echogenität
2 nach dem Verfahren
mehr vorhanden war, d. h. die Gerüstrippen waren durch intravaskulären Ultraschall nicht mehr
erkennbar und nur durch IVUS konnten einzelne Merkmale sichtbar gemacht werden. Einige
gegenüber 13,79 ±3,84
2
Patienten wiesen im OCT sichtbare Merkmale auf, die mit der Gefäßheilung in Verbindung
standen. Bei einem Drittel der Patienten waren nach 2 Jahren keinerlei Merkmale im OCT sichtbar.
Bei diesen Patienten zeigte das OCT jedoch eine optisch homogene Gefäßwandstruktur, die
in Verbindung mit der dokumentierten Wiederherstellung der endothelabhängigen und nicht
endothelabhängigen vasomotorischen Funktion auf eine Heilung der Arterie hinweist.
8.3 ABSORB-Kohorte B
8.3.1 Methodologie und derzeitiger Stand
Basierend auf dem in Kohorte A beobachteten soliden Sicherheitsprofil von Gen 1.0 BVS wurde
am 19. März 2009 die Kohorte B der ABSORB-Studie initiiert, um das Gen 1.1 BVS in einer
prospektiven, multizentrischen Open-Label-Registerstudie zu beurteilen. Probanden mit bis zu
zwei De-novo-Läsionen in nativen Koronararterien in separaten epikardialen Gefäßen mit einem
visuell abgeschätzten nominalen Gefäßdurchmesser von 3,0 mm und einer Läsionslänge von
≤ 14 mm wurden in die Studie aufgenommen und erhielten ein 3,0 x 18 mm Gen 1.1 BVS pro
behandelte Läsion. An dieser Studie nahmen zwölf klinische Prüfzentren in Europa, Australien
und Neuseeland teil.
Die Aufnahme von 101 Patienten (45 Patienten in Gruppe 1 und 56 Patienten in Gruppe 2) in die
Kohorte B war am 6. November 2009 abgeschlossen. Seit August 2010 stehen die klinischen
Ergebnisse für die Zeitpunkte Baseline, 30 Tage und 180 Tage der gesamten Kohorte B zur
Verfügung. Des Weiteren stehen die klinischen Daten nach 9 Monaten sowie die angiographischen
und IVUS-Ergebnisse nach 6 Monaten für die Patienten in Gruppe 1 zur Verfügung. Alle anderen
Nachsorgetermine sind noch nicht abgeschlossen. Die Patienten werden bis zu 5 Jahren
nachverfolgt.
8.3.2 Klinische Ergebnisse für Gruppe 1 der Kohorte B und für die gesamte Kohorte B
Tabelle 4 zeigt die klinischen Ergebnisse bis zu 270 ±14 Tage in Gruppe 1 (45 Patienten) und
bis zu 180 ±14 Tage für die vollständige Kohorte B (101 Patienten). Alle sind Intent-to-Treat-
Populationen.
Tabelle 4: Hierarchisch geordnete klinische Ergebnisse für Kohorte B (ITT-Population)
Herztod (%)
MI (%)
Q-Wellen-MI
Nicht-Q-Wellen-MI
neointimales Volumen im Gerüst. Diese Ergebnisse
3
Kohorte B, Gruppe 1 Vollständige Kohorte B
(N = 45) (N = 101)
30 ±7 180 ±14 270 ±14 30 ±7 180 ±14
Tage Tage Tage Tage
0 % 0 % 0 % 0 %
2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,0 % (2) 3,0 % (3)
0 % 0 % 0 % 0 %
2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,0 % (2) 3,0 % (3)
Tage
0 %
0 %